自疫情爆發(fā)以來，臨床上急需新冠病毒檢測試劑用以輔助臨床診斷。疫情當(dāng)前，中核集團(tuán)中國同輻旗下北京北方生物技術(shù)研究所有限公司積極開展新冠病毒檢測試劑研制，多種方式取得進(jìn)展。

其中，中國同輻體外診斷技術(shù)研發(fā)中心(依托北方所成立)迅速立項(xiàng)，全力推進(jìn)研制新冠病毒快速檢測試劑(酶促聚多巴胺熒光免疫層析法)，目前正在積極申報(bào)國家專項(xiàng)，用于新型冠狀病毒感染疑似患者排查和無癥狀感染者篩查，為新冠病毒肺炎臨床診療提供有效輔助診斷手段。

此外，北方所下屬企業(yè)上海優(yōu)晶生物科技有限公司研發(fā)出專門針對國際市場的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)IgM單檢卡與IgG/IgM雙檢卡抗體檢測試劑盒(膠體金法)。該兩款檢測產(chǎn)品擬進(jìn)入歐盟市場。

北方所是中核集團(tuán)旗下中國同輻的子公司，是國內(nèi)最大的放射免疫分析和免疫放射分析藥盒研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國家級高新技術(shù)企業(yè)。

核酸檢測是體外診斷技術(shù)的一種，也是新冠病毒肺炎臨床診斷方法之一。最近兩個(gè)月，該名詞常見諸報(bào)端。盡管耳熟能詳，但其技術(shù)內(nèi)涵與發(fā)展情況并不為公眾所了解。體外診斷技術(shù)是什么?它應(yīng)用了哪些原理?未來又將有何發(fā)展?為了拉近它與公眾之間的距離，記者專訪了中國同輻免疫診斷首席專家、新冠病毒快速檢測項(xiàng)目負(fù)責(zé)人段學(xué)軍博士和研發(fā)中心副主任李玉彬。

何為體外診斷

記者：針對新冠病毒肺炎疫情，研發(fā)中心目前在研究哪些體外診斷技術(shù)?它們在方法上有何異同?

李玉彬：目前研發(fā)中心正在開展對新冠病毒抗原和抗體的定量檢測試劑盒研制。

我們經(jīng)常聽到的核酸檢測屬于分子診斷范疇，它的方法學(xué)是實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)來檢測新冠病毒的RNA分子，抗原和抗體的檢測則是對蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測。新冠病毒本身有多種結(jié)構(gòu)蛋白，而人體免疫系統(tǒng)會(huì)在新冠病毒入侵后通過激活B細(xì)胞來分泌抗體(免疫球蛋白)。對它們進(jìn)行檢測，可以判斷人體是否感染新冠病毒和對感染情況進(jìn)行輔助分期。

記：請問研發(fā)中心開發(fā)的檢測試劑盒與醫(yī)院的CT診斷相比有何優(yōu)勢?

李：人感染新冠病毒分為三個(gè)階段，即病毒感染人、人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)產(chǎn)生抗體、肺部出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性病變。臨床上，只有當(dāng)肺部發(fā)生病理實(shí)質(zhì)性病變后，CT才能看出病人肺部的病理異常。所以CT在早期診斷方面是有一定的局限性的，或者說，它的診斷窗口期是有點(diǎn)滯后的。從整個(gè)治療的角度來講，如果在病毒感染到人，但還沒有產(chǎn)生明顯的機(jī)體反應(yīng)或病理癥狀的時(shí)候就檢測到病毒的存在，有助于早發(fā)現(xiàn)早治療。而且有些人感染以后沒有出現(xiàn)癥狀，但是他有傳染能力。

體外診斷技術(shù)是使檢測窗口期提前的一種檢測手段，它是一種臨床的輔助判斷。目前，國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)免疫診斷類新冠病毒抗體檢測產(chǎn)品，但尚未批準(zhǔn)用于新冠病毒抗原檢測的診斷試劑。若想獲得批準(zhǔn)，需要先完成實(shí)驗(yàn)室研究、分析性能評估、試生產(chǎn)，然后進(jìn)行第三方的注冊檢測，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)的確認(rèn)，才能申報(bào)國家藥監(jiān)局進(jìn)行技術(shù)審評和行政審批。我們在開展抗體檢測工作的同時(shí)正在進(jìn)行抗原檢測的研究。

記：如何用通俗易懂的話來描述新冠病毒快速測定試劑盒的技術(shù)原理?

段學(xué)軍：大自然中有一些貽貝、藤壺這類的貝殼生物，它們會(huì)將自己粘在巖石表面，使自己固定不脫落。尤其是像藤壺，它會(huì)在海上航行的船只底下積累很多，非常不容易清除。通過科學(xué)研究，我們得知這些生物是利用了它們體內(nèi)的多巴胺分子，通過氧化聚合作用形成網(wǎng)狀的聚合蛋白。這種蛋白能夠幫助他們粘合在一塊，其中的關(guān)鍵點(diǎn)是形成的網(wǎng)狀聚合作用。

在這里我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)過氧化物酶能催化加速這個(gè)聚合過程，通過過氧化物酶標(biāo)記生物大分子與量子點(diǎn)試劑，和多巴胺聚合反應(yīng)，會(huì)形成一種富集量子點(diǎn)發(fā)光基團(tuán)的產(chǎn)物。比如說一個(gè)抗原分子被識(shí)別了，那么它會(huì)放大召集幾百個(gè)或者是幾千個(gè)量子點(diǎn)的分子一起，然后發(fā)信號出來。通過這種手段，可以提高熒光信號，從而提高檢測的靈敏度，把整個(gè)的報(bào)告時(shí)間縮短到30分鐘以內(nèi)。

記：這種技術(shù)聽描述更像是生物技術(shù)，那么它與核技術(shù)存在關(guān)系嗎?

段：從大范圍來講屬于生物技術(shù)，但從小范圍細(xì)分的話，也屬于核技術(shù)利用這一塊。為什么說它也屬于核技術(shù)利用呢?因?yàn)樗谡麄€(gè)產(chǎn)品的驗(yàn)證確認(rèn)和產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中需要碘125標(biāo)記的放免藥盒去做對比分析。換句話說，免疫檢測一開始利用的就是核技術(shù)，放射性碘125標(biāo)記的免疫檢測技術(shù)是以核技術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展出來的，其中也結(jié)合了單克隆抗體技術(shù)。但它的平臺(tái)和歷史，還有發(fā)展過程，從整體上看，可以認(rèn)為是屬于核技術(shù)應(yīng)用的一個(gè)延伸。早期檢測是這項(xiàng)技術(shù)比較重要的一個(gè)臨床意義，在對檢測靈敏度要求較高的領(lǐng)域，如心肌蛋白檢測、腦卒中檢測中，它都有較好的應(yīng)用。

記：體外檢測領(lǐng)域目前整體發(fā)展情況如何?有何發(fā)展瓶頸?

李：在整個(gè)健康產(chǎn)業(yè)，包括醫(yī)藥行業(yè)、醫(yī)藥制造業(yè)、服務(wù)業(yè)，特別是在里邊最細(xì)分領(lǐng)域的醫(yī)療器械行業(yè)，是當(dāng)前增長最快的領(lǐng)域。從中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)出具的《2019年醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報(bào)告》來看，2019年中國整個(gè)醫(yī)療器械行業(yè)的復(fù)合增長率大概在18%左右，這是一個(gè)很高的數(shù)據(jù)。體外檢測屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域的一部分，它又可以細(xì)分為很多方面。以北方所為例，目前擁有的技術(shù)平臺(tái)有放免、化學(xué)發(fā)光、膠體等，產(chǎn)品系列大概包括腫瘤、心血管、高血壓、傳染病、糖尿病、激素等，種類很多。

目前行業(yè)發(fā)展最大的問題是生物原材料自主化程度不足。國內(nèi)在診斷產(chǎn)品開發(fā)方面采用的一些關(guān)鍵的核心原料，包括一些酶在內(nèi)，大概有80%～90%的市場份額只能依靠進(jìn)口，這是一個(gè)卡脖子的問題，急需得到解決。北方所當(dāng)下也在對生物原材料展開研究，已經(jīng)開發(fā)出了一些單克隆抗體供自己單位使用。我們有一個(gè)專門的生物原材料開發(fā)平臺(tái)，正在加大投入。

項(xiàng)目進(jìn)展情況如何

記：新冠病毒抗體檢測研究進(jìn)展方面，研發(fā)中心計(jì)劃的時(shí)間節(jié)點(diǎn)是怎樣的?當(dāng)下進(jìn)展情況如何?

李：我們計(jì)劃一個(gè)月之內(nèi)完成小樣試制，兩個(gè)月之內(nèi)完成設(shè)計(jì)驗(yàn)證和性能評估，三個(gè)月內(nèi)完成注冊檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，四個(gè)月內(nèi)完成產(chǎn)品注冊申報(bào)。目前已經(jīng)完成原材料篩選和酶促聚多巴胺方法學(xué)適用性驗(yàn)證，正在進(jìn)行小樣試制，隨后將開展產(chǎn)品分析性能評估工作。

記：在上面提到的流程中，重點(diǎn)工作和難點(diǎn)工作分別是什么?

李：重點(diǎn)工作方面，首先要優(yōu)化標(biāo)記技術(shù)，提升產(chǎn)品靈敏度。當(dāng)產(chǎn)品問世后，我們收到的臨床檢查血樣來源可能十分廣泛，會(huì)來自不同種族、不同區(qū)域、不同年齡的人，既包括健康人，也包括病理狀態(tài)的患者。這對我們的產(chǎn)品提出了挑戰(zhàn)。此外，我們還希望這一技術(shù)可以適用于多種樣本，比如血清、血漿、全血、腦脊液以及其他的體液，因此在核心標(biāo)記技術(shù)這一塊需要反復(fù)優(yōu)化，最終形成一個(gè)通用的實(shí)用技術(shù)。這一點(diǎn)我們需要反復(fù)去摸索。其次是產(chǎn)品的穩(wěn)定性。產(chǎn)品在生產(chǎn)完成以后，要經(jīng)過產(chǎn)品檢驗(yàn)、入庫以及發(fā)貨的物流環(huán)節(jié)，才能交到醫(yī)院的科室。整個(gè)過程都涉及到產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題，我們要確保產(chǎn)品質(zhì)量性能不衰減。這一塊的研究也是我們重點(diǎn)關(guān)注的。

難點(diǎn)方面，一個(gè)是注冊檢驗(yàn)。產(chǎn)品上市之前，要對中國食品藥品檢定研究院給出的質(zhì)控盤進(jìn)行測試，以驗(yàn)證產(chǎn)品全面的質(zhì)量性能。但目前定點(diǎn)醫(yī)院對臨床血液樣本的管制非常嚴(yán)格，主要考慮到樣本具有潛在的污染性，比如造成氣溶膠污染，所以要控制定點(diǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)科的樣本流出。作為企業(yè)，去拿到這些陽性的血樣是有困難的，但在進(jìn)行注冊檢驗(yàn)之前，試劑盒產(chǎn)品又必須在我們自己的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，然后才能去申請考核。另一個(gè)難點(diǎn)是臨床試驗(yàn)。研發(fā)中心在注冊檢驗(yàn)完拿到注冊檢驗(yàn)報(bào)告之后才能到醫(yī)療機(jī)構(gòu)去申請臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)包括協(xié)議簽署、方案制定、倫理審查、試驗(yàn)開展、數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)和臨床報(bào)告的獲取。目前因?yàn)楣苤茋?yán)格，實(shí)驗(yàn)周期可能會(huì)比較長。

記：此次疫情期間，研發(fā)中心與高校、研究所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及行業(yè)內(nèi)專業(yè)公司之間有哪些橫向協(xié)作?

李：首先我們聯(lián)合了醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括蘇州市第五人民醫(yī)院、核工業(yè)總醫(yī)院和天壇醫(yī)院等醫(yī)院。在樣本獲取、臨床檢測結(jié)果對比以及產(chǎn)品性能分析這些領(lǐng)域，我們需要他們來協(xié)助。蘇州五院現(xiàn)在大概有將近100個(gè)臨床的陽性樣本，核工業(yè)總醫(yī)院可以在設(shè)計(jì)確認(rèn)和臨床試驗(yàn)方面對我們進(jìn)行協(xié)助，而天壇醫(yī)院在開展質(zhì)量控制研究，包括酶促聚合多巴胺快檢系統(tǒng)質(zhì)量控制體系、研發(fā)模式的評估等方面可以給我們提供一些協(xié)助。此外，中同藍(lán)博作為第三方檢測機(jī)構(gòu)，針對前期的臨床樣本驗(yàn)證也在與我們進(jìn)行協(xié)作。在抗體開發(fā)方面，我們與四川大學(xué)華西醫(yī)院、吉林省人民醫(yī)院、山東省省立醫(yī)院(西院)、中科院生物物理所等都有長期的臨床科研合作。

記：疫情過后，研發(fā)中心開發(fā)的新冠病毒抗體檢測還會(huì)有后續(xù)應(yīng)用嗎?

李：從最近發(fā)表的一些文獻(xiàn)上來看，新冠病毒和SARS病毒是有區(qū)別的，并且病毒本身一直在變異，后期可能會(huì)進(jìn)化成一種慢性的、與人類共存的流感類疾病，就像現(xiàn)在的甲流、乙流一樣。目前醫(yī)院對呼吸道病毒的檢測大概有十幾項(xiàng)，我們考慮在新冠疫情過后，將這個(gè)產(chǎn)品嵌合到后期北方所開發(fā)的應(yīng)用酶促聚多巴胺技術(shù)平臺(tái)里邊的一個(gè)呼吸道病毒的多類型聯(lián)檢項(xiàng)目里面去，把它作為一種常規(guī)的檢查，使醫(yī)院在面對患者時(shí)，可以盡快排查出他具體感染了哪一種病毒，從而實(shí)現(xiàn)對癥治療。

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